四、中药标准物质研制流程

中药标准物质的研制过程包括必要性研究、原材料选择、制备、标定、审核、包装、仓储等步骤，这是建立标准物质的必要过程。

(一) 必要性评估

中药标准物质的建立是以国家药品质量标准所需为基础，对于药品标准中收载的标准物质，为保障标准的实施，中检院负责建立相应的标准物质。首批标准物质的建立遵循适用性(符合药品标准要求)、代表性(特性量值应准确)与易获得性(原料较容易获得)的原则。

图16-1 中药标准物质的研制过程及其质量保证

(二) 候选物的选择

1. 候选物中药标准物质的候选物首先应满足相应国家药品标准的要求。

2. 原料特性通常理化检测用中药标准物质原料的特性应与其使用要求相一致，原料的均匀性、稳定性以及特性量值范围应适合该标准物质的用途，每批原料应有足够的数量，以满足供应的需要。

(1) 原料纯度：其中中药化学对照品含量测定用原料纯度一般要求不低于98%。

(2) 对照药材原料和对照提取物原料必须来源准确，且工艺、流程符合标准要求。

3. 收集途径标准物质原料的收集主要通过三种途径：

(1) 通过国内有生产能力的企业或机构，购买或委托制备原材料，且提供者应提供如下相关技术资料：原材料的检验报告、原材料稳定性的实验数据或研究资料、原材料引湿性研究结果或引湿性说明及原材料有关安全性资料。

(2) 部分新增药品标准物质的原料是新药申请人申请新药报生产时，向中检院备案该品种检验用标准物质的原材料，并报送有关的研究资料。

(3) 对于特殊来源要求的药品标准物质，由中检院通过采取自行制备、或向有关机构收集的方式，获得符合国家药品标准要求的原材料。

(三) 中药标准物质分装前的检测

候选原料符合相关检测要求后方可进行分装，中药标准物质分装前通常进行下列检测：

1. 化学结构确证或组分的确认对于已知结构的化合物应与权威文献值或图谱一致，如无权威文献记载，应采用元素分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等手段进行结构确证。对于非单体化合物、与化学结构不相关或不能用精确的物理和化学测量方法确定的标准物质，应选用适当的方法对其组分或特性进行确证。

2. 理化性质检查应根据标准物质的特性和具体情况确定理化性质检验项目，如性状、熔点、比旋度、晶型以及干燥失重、引湿性、炽灼残渣、灰分、重金属等。

3. 纯度与杂质检查应根据标准物质的使用要求确定检测项目，可采用色谱分离技术(液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法、薄层色谱法等)对反应中间体、副产物、降解产物或残留溶剂等进行分离测定。

4. 原料分装

(1) 生产环境：药品标准物质制备生产是整个研制流程中重要一环，工作中要保证质量安全，生产环境与相应的药品生产GMP要求基本一致，环境温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应，无特殊条件时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在65%以下。另外，还要严格管理，避免混批和交叉污染。

(2) 分装容器：目前分装容器有三种，分别为易折安瓿瓶、密封西林瓶及螺口瓶。为保证药品标准物质质量安全可靠，对于那些引湿性强或者易氧化品种，需用安瓶瓶来分装。熔封是保证其稳定性的重要因素，可真空熔封，也可充入惰性气体熔封，熔封后要检查是否漏气。

(3) 单元包装量原则：所有药品标准物质均是密封包装，以防潮、避光和抗氧化。一旦密封被破坏，就不能保证标准物质的质量。因此，中药标准物质的单元包装量原则上只满足一次性试验的要求。

(四) 候选原料的均匀性评估

1. 同一批次的均匀性一般来说化学对照品来源于同一批次，均匀性有保证，其均匀性试验的主要目的是检测出意外出现的问题。例如，在包装成独立单元时发生了吸湿、受到污染或被分析物在溶剂中溶解不完全或未达到平衡等等。

2. 不同批次的等效性如果原料是分几批生产的，则必须检验各批的等效性(或对每批分别赋以特性值)。

3. 对照药材对于对照药材来说，由于往往含有根、茎、叶、花等不同的组分，且需要进行剪切式粉碎处理，一般视药材的性质选择粉碎的方式，通常情况下药材粉碎成粗粉(过二号筛)。

(1) 质地坚硬的粉碎成细粉。粉碎后的粉末要进行混匀处理，以保证均匀性。

(2) 粉碎中还要注意方法方式，对于含有挥发性成分的药材，要进行粉碎的降温控制和粉碎颗粒大小控制等。

(五) 中药标准物质的标定

中药化学对照品量值测定选择的定值方法应考虑到其相关药品标准及预期的用途，原则上采用质量平衡原理，即一个化学对照品的主成分、水分、有机溶剂、无机杂质、有机杂质含量的总和应为100.0%，其定值公式为：含量(%)=(100.0-水分-有机溶剂-无机杂质)×纯度×100%。同时可选用其他方式对特性量值进行如下测定：

1. 两种以上不同原理的定值用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法定值，如滴定法、差示扫描量热法(DSC)等。

2. 多个实验室协作标定参加协作标定的实验室应具有检测药品标准物质的必备条件，每个实验室采用统一的测量方法。协作实验室的数目或独立定值组数应符合统计学的要求，负责定值的实验室必须对其他参加实验室进行质量控制和制定明确的指导原则。

(六) 中药标准物质的审批

中药标准物质研制报告的撰写应包括以下内容：

1. 相关技术文件药品标准物质综述报告、原始实验记录、协作单位提供协作标定原始记录、相关制备资料、标签与使用说明书底稿、相关技术文件。

2. 药品标准物质委员会审核中检院药品标准物质委员会对中药标准物质报告从研制计划、原(材料)选择、制备方法、标定方法、标定结果、数据统计分析、定值准确性、稳定性等方面进行审核，并做出可否作为国家药品标准物质的结论。中检院标准物质主管领导批准后，方可进行外包装、供应与使用。

3. 贴标签及外包装通过审核的国家药品标准物质应进行贴标签及外包装工作，标签及说明书应标明标准物质的编号、批号、名称、制备日期、用途、使用方法、制备单位、量值、贮存条件、装量、使用中的注意事项等。如果超出规定的用途时，使用者应对标准物质的适用性负责。

文章来源：《实用中药药品检验检测技术指南》

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