在高等生物中证实至少有9种不同的Smad蛋白，该家族成员选择性地与两种TGF-β受体结合，从而发挥不同的功能。Smad蛋白有两个保守的结构域，N端的MHl (Mad Homology）区和C端的MH2区。MH1和MH2呈球状结构，在基态时相互抑制，活化后它们与核内的一些调节蛋白相互作用，从而调节转录。按结构与功能的不同，人们将Smad蛋白分为3类：受体调节型Smads ( Receptor-regulated Smads,R-Smad 1、2、3、5、8)、共同介质型Smad蛋白（common mediatorsmads, Smad 4）和拮抗型Smad蛋白（Antagonistic smad, Smad 6和Smad 7）。

Smad蛋白的MHl区有一个富含赖氨酸的H2螺旋、β发夹结构及锌指结合区，其中H2螺旋位于β发夹结构旁。H2螺旋结构在R-Smad中都有，是Smadl和Smad3的核定位信号NLS ( nuclear localiza-tion sequence)。β发夹结构突出表面，能与DNA双螺旋表面的大沟结合。

Smad蛋白的MH2区包含一个中央的β折叠，其一端为3个螺旋束，另一端为3个表面环和两个辅助的a螺旋，另外还有L3环。未磷酸化Smad蛋白的MH2区C端有10个残基，最远端是SSXS模体，SSXS模体的两个丝氨酸残基的磷酸化能导致受体调节Smad蛋白的激活。所有Smad蛋白的MH2区高度保守，在受体作用下能形成同源或异源二聚体复合物；还能直接与核孔结合形成复合物进行核质穿梭。MH2区L3环的附近有一个“基袋”样结构，“基袋”样结构在R-Smad蛋白和共同介质型Smad蛋白中都存在，R-Smad蛋白的“基袋”样结构能与活化的I型受体GS区结合。

MH1和MH2区之间是连接区（linker), linker在各个Smad蛋白中差异很大，其中存在有多个磷酸化位点，并能与其他信号通路发生交互作用。如PY模体能与Smurfl（smad-ubiquitination-regulatory factor 1）相互作用，使Smad蛋白和与其相关的TGF-β受体泛素化并被蛋白酶降解；另外MAPK能使某些Smad的L区磷酸化，抑制Smad蛋白向核内转移和积聚。

(1) 受体调节型Smads蛋白 受体调节型Smads蛋白（receptor -regulated Smads, R-Smad）包括Smad 1、2、3、5和8。它们是一类可与活化的I型受体直接作用并被磷酸化激活的蛋白。例如，TGF-β1诱导Smad 2和Smad 3磷酸化，而BMP2和BMP4的受体活化后可磷酸化Smad 1、5和Smad8。磷酸化作用发生在MH2中C末端的SSXS模体，引起Smad结构改变，允许它们与Smad4结合，而后暴露I型受体激酶结构域的L45环，与Smad蛋白的MH2区L3环相互作用，因此改变结构域的残基有效地调控TGF-β1和BMP信号转导通路的特异性。

受体调节Smad蛋白可诱导受体特异性反应，因此又称它们为途径限制性的Smad蛋白。例如，在爪蟾中，当Smadl过表达，可诱导腹侧中胚层的形成（一个典型的骨形成蛋白样反应）；而Smad2过表达可诱导背侧中胚层的形成（一个典型的激活素样反应），见图9.4。当SSXS模体中的丝氨酸发生突变，可抑制受体介导的Smadl和Smad2的磷酸化，阻止它们与Smad4结合，它们可直接进人细胞核与DNA结合蛋白直接作用。果蝇的同源物是MAD和dSmad2，而在线虫的同源物则是Sma-2和Sma-3。

(2）共同介质型Smad蛋白 共同介质型Smad蛋白（common me-diator smads）包括Smad 4，是一类需要与受体调节型Smads形成异源寡聚物的一类Smad蛋白。它因缺乏底物共有序列SSXS，因而不能被其他任何受体磷酸化。Smad 4和多数R-Smad (Smad 2例外）的MH 1区有结合DNA的序列。在哺乳动物细胞里，它可结合磷酸化的Smad 1、2、3、5和8，形成复合体后进入细胞核，发挥转录因子样作用。果蝇和线虫的同源物分别是Medea和Sma-40

(3）拮抗型Smad蛋白拮抗型Smad蛋白（antagonistic smad）包括Smad 6和Smad 7这类蛋白与其他Smad蛋白在结构上有较大的差异。它们的C端缺乏能够被磷酸化的SSXS模体，只有远端相关的MH1结构域。拮抗型Smad的MHl区与R-Smad的MHl区同源性较少且不能与DNA相结合；可与TβR-I结合阻止Smadl、2、3、5和Smad8的磷酸化。Smad 6抑制BMP的信号转导，Smad7则对TGF-β与BMP信号转导都有抑制作用。Smad7可被TGF-β1诱导产生，形成负反馈调节环路。