对果蝇（Drosophila）和线虫（C. elegans）等物种进行的基因筛选，为我们了解哺乳动物细胞TGF-β信号转导机制提供了重要的线索。人们发现，果蝇基因decapentaplegic ( dpp）发生突变后，会导致15个主要成虫盘中的一个或多个发生结构缺陷或重复。

后来人们发现果蝇Dpp相当于哺乳动物细胞的BMP-2和BMP-4。在早期发育中，Dpp负责背／腹侧极性。之后，随着分节出现，Dpp的功能主要是界定不同的节段。Dpp限定未来肢体的位置，其中包括翅膀、腿和触角。同样，Dpp在中胚层的构建过程中也起着重要作用。Dpp的基因产物通过3类受体发挥作用，这3类受体与哺乳动物TGF-β受体有同源性，分别称为thickveins, saxophone (TβR-I）和punt(TβR-II)。为了详细研究Dpp的作用机制，人们使用基因筛选法来鉴别突变体时发现，当与“弱”表型的Dpp突变体杂交，会产生出一种严重缺陷的个体。

设计这种策略是为了鉴定两个在同一信号通路中起作用的蛋白质编码基因。这样获得的突变基因被命名为mad (mothers against DPP)，并且该果蝇表现出的缺陷类似于Dpp基因突变体。然而，dpp野生型并不能修复mad基因突变导致的缺陷，提示mad位于dpp的下游发挥作用。

线虫(C. elegans）对过度拥挤的环境和饥饿的反应，就是使发育停止在可复幼虫(dauer larva)阶段。通过对可复幼虫所进行的突变基因筛选，目前已发现的基因有：daf-1、-2、-3和-4等（dauer larva formation)，其中daf-1和daf - 4编码受体丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。Daf -4突变体将一直处于幼虫状态，且其虫体通常要比野生型小。对于类似表型突变体的基因筛选，进一步发现了其他3个基因：sma-2、sma-3和sma-4 (small)。Sma基因产物在信号转导中位于Daf-4的下游。DNA序列分析表明，Mad（果蝇）和Sma（线虫）是一种同源蛋白，利用这些编码序列，人们进一步获得了9种编码人类Smad蛋白(Sma和Mad的混称）的同源基因。