二、确定适当的化学对照品原料

作为化学对照品，除了必需具有一定的纯度外，还应具备稳定、均匀的特性。当需要制备新化学对照品时，应根据稳定性、均匀性，考察该对照品原料的化学和物理性质是否满足对照品的要求。

一般情况下，采用药物原型分子作为对照品，比如地高辛及其制剂项下的检查和含量测定采用地高辛为化学对照品。

但药物原型分子并不总是适于化学对照品，比如调节血脂的药物普伐他汀钠，即使在-8℃条件下6个月内就会有显著的降解物产生，因此，目前的普伐他汀钠化学对照品为普伐他汀钠的四甲基丁胺盐。

糖皮质激素类药物地塞米松磷酸钠对热不稳定，我国药典一直采用100℃减压条件进行干燥失重。试验证明100℃条件下地塞米松磷酸钠不稳定，其他温度条件下的干燥也不能完全除去水分，加之本品的水分不均匀，给化学对照品的制备和使用带来了极大的困难，因此，地塞米松磷酸钠不适于作为化学对照品。

地塞米松磷酸钠是地塞米松磷酸酯的二钠盐(见图7-5)，两个物质间具有确定的化学计量关系，而且在40℃条件下减压干燥，地塞米松磷酸酯中的水分可完全除去，因此，地塞米松磷酸酯可作为地塞米松磷酸钠及其制剂检查和含量测定项下的化学对照品，并从《中国药典》2010年版开始，对此予以了修订。

图7-5 地塞米松磷酸钠与地塞米松磷酸酯分子结构

硫酸茚地那韦是抗逆转录酶病毒药物，国际药典对硫酸茚地那韦的描述为：“硫酸茚地那韦可以乙醇化物的形式出现，其乙醇化物具有引湿性。当乙醇化物暴露在潮湿空气中，失去乙醇后，可转化为水合物。”

因此，茚地那韦的含量由于本品性质的不稳定和不均匀性，不能保持确定的量值。因此，不适于作为对照品使用。

硫酸茚地那韦的碱基水合物，即茚地那韦一水合物组成稳定并有良好的均匀性，因此，茚地那韦一水合物适于作为硫酸茚地那韦的对照品(见图7-6)。红外鉴别时可将硫酸茚地那韦溶解在水中，加入氢氧化钠，使硫酸茚地那韦转化为茚地那韦并在水溶液中沉淀，将茚地那韦分离并干燥后测定其红外光吸收图谱，与茚地那韦对照品的图谱或与茚地那韦对照图谱进行比较。

图7-6 硫酸茚地那韦与茚地那韦一水合物分子结构

三、获得对照品原料

如果原料药的纯度可以被接受，可以从正常工艺生产的原料中选取一批质量满意的作为对照品的候选原料。按照中检院《药品/生物制品标准物质原料申报、备案办法》的规定，含量测定用化学对照品的原料纯度应不低于99.5%；仅供薄层鉴别用化学对照品的原料纯度应不低于90.0%；供制备红外鉴别用化学对照品的原料纯度，一般应不低于98.0%；有关物质检查用化学对照品的原料纯度应不低于95.0%。

为了使原料具有化学对照品应有的品质，也可能需要采用进一步的纯化技术对候选原料进行精制。对一个化学对照品纯度方面的要求，取决于该对照品的用途。鉴别用的化学对照品，不需要对该物质的纯度有特别的要求，因为少量杂质的存在，通常对于鉴别试验没有显著的影响。

但是，含量测定用的化学对照品，应具有较高的纯度。按干燥失重或无水、无溶剂物计，含量测定用化学对照品的纯度应不低于99.5%。当使用化学对照品的分析测定方法的专属性较低时，也可能不需要如此高的纯度。比如采用紫外分光光度法进行含量测定时，只要杂质的紫外响应与主成分相当，也可以按100.0％计，即认为该对照品的在该用途条件下纯度为100%。

在确定一个化学对照品是否满足使用要求时，最重要的是考虑当采用非专属的含量测定方法时，该对照品中所含的杂质对含量测定结果的影响。与主成分具有相近的物理化学特性的杂质的存在，不会影响化学对照品的使用，否则，如果杂质的性质与主成分的性质差异显著，即使微量杂质的存在也会影响一个物质作为化学对照品使用的有效性，使其不宜作为对照品之用。当从供应商处获得化学对照品候选原料时，需要对方提供下列资料：

．检验报告书及所用的完整检测方法以及检测结果，如有可能，还应提供相关图谱和色谱图；

．加速稳定性研究的数据；

．最佳储存条件(温度、湿度等方面的考虑)；

．引湿性研究资料和对该物质引湿性的结论；

．对检出杂质的鉴定信息及杂质的相对响应因子(与主成分相比)、杂质的百分含量。

对于创新药物，生产企业应制备一批原料药供未来建立国家药品标准时作为对照品使用。如果一个化学对照品将用于多个不同的检测方法，最好能够采用同一批原料作为对照品。

相关链接：化学对照品建立的基本原则与程序（一）

文章来源：《实用化学药品检验检测技术指南》

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