解热镇痛药为一类具有解热，镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。因此，本类药物又称为解热镇痛抗炎药。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，自1974年始国际上将这类药物归入非94体类抗炎药类。

非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID）是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAID自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来己有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚辛、萘普生、蔡普酮、双氯芬酸、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、布洛芬（ibuprofen)、非诺洛芬（fenopofen)。酮布芬（ketoprofen),氟苯布洛芬（flurbiprofen),布替布芬、萘普生(naproxen),蔡普酮、二氯芬酸钠、格拉非宁（glaphenine),吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、苄达明（炎痛静）等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。

NSAID种类繁多，美国食品医药管理局（FDA）确认的NSAID分成3类：①乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林；②非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳（二氟苯水杨酸）、双水杨酸酯；③非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡罗昔康（炎痛喜康）、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。

也有文献按药物的半衰期长短分类。半衰期长的药物，如萘普生、芬布芬、舒林酸、吡罗昔康、塞来昔布等每日服2次或1次即可；而半衰期短的药物则应每日给予3～4次。若给予阿司匹林每日3000mg以上，则半衰期明显延长。另外，NSAID药物还可根据作用机制不同分为非选择性和选择性。常用的非选择性NSAID药物包括芬必得、扶他林等，选择性诱导酶COX-2抑制剂主要以西乐葆为代表。

通常习惯按结构分为水杨酸类、苯胺类衍生物、吡唑酮类、3,5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸与丙酸类衍生物类等。

1.水杨酸类

1898年合成的乙酰水杨酸（阿司匹林，aspirin)至今仍广泛应用，但由于对胃粘膜的副作用，对阿司匹林进行了一系列结构改进，如将它做成盐、酰胺和酯等。典型品种有阿司匹林铝、扑炎痛（贝诺酯）、5-对氟苯基乙酰水杨酸（优司匹林）、赖氨酸阿司匹林等。

乙酰水杨酸为白色针状或片状结晶或结晶性粉末，味微酸。工业生产乙酰水杨酸是以水杨酸和醋酐为原料经酰化反应制备：

生产工艺流程见图8-1。

图8-1乙酰水杨酸生产流程图

1-母液储槽：2-酰化釜：3-离心机；4-加料器；5-加热器；6-鼓风机；7-气流干燥器；8-旋风分离器

在装有回流凝器的搪玻璃酰化釜中，投入上批母液及221kg醋酐，在搅拌下加入280kg水杨酸，逐步升温至75～80℃，保温搅拌反应5h。反应结束后，缓缓冷却至析出结晶。用离心机滤集乙酰水杨酸结晶，并尽量除尽母液，收集母液供下批反应。晶体以冷水洗涤数次，滤干，以气流干燥器干燥、过筛，即得乙酰水杨酸成品。

2.苯胺类衍生物

苯胺类衍生物的毒副作用较大，应用不如水杨酸类药物广泛。目前临床应用的主要有扑热息痛，其化学名称为对乙酰氨基苯酚，产品的合成方法因原料不同而异。原料主要有硝基苯、苯酚、对硝基氯苯等，以硝基苯为原料的合成反应如下：

生产工艺流程如下：

3.吡唑酮类衍生物

吡唑酮类衍生物较多，其中安替比林、氨基比林、安乃近3者应用最广，它们都是5-吡唑酮的衍生物，所不同的仅是环4位上的取代基，结构式如下：

上述3个化合物具有基本相同的结构，其中氨基比林与安乃近都是以安替比林为原料经进一步反应而得。故该类化合物的合成主要是安替比林的合成。

安替比林的合成目前基本都采用苯胺为原料，经重氮化、还原、缩环、甲基化、水解而得，现对其合成步骤分述如下。

(1)苯胺的重氮化

(2)重氮盐的还原由重氮盐还原苯肼可采用的方法有锌粉还原、氯化亚锡还原、电解还原及亚硫酸盐还原等，工业上主要采用亚硫酸盐还原。还原反应一般为两个阶段进行，即冷还原与热还原。

(3）苯肼磺酸铵盐的水解与中和

(4)吡唑酮的合成

缩合反应在pH为2.5, 58～62℃下进行，乙酰乙酰胺的加料速度应先慢后快，搅拌速度不宜过快，这样能使生成的吡唑酮结晶大，便于结晶的过滤。反应结束后，以液氨调节pH至4.4～4.7之间，以使吡唑酮完全结晶析出。再以离心机进行离心过滤，得吡唑酮结晶。

(5）甲基化反应甲基化反应在150～170℃之间进行，反应时间约为6h。甲基化反应的配料比为：吡唑酮：硫酸二甲酯：氢氧化钠=1：1.16：2.66。

(6）水解甲基化反应结束后，先加入适量水在105～110℃水解2h，然后加入氢氧化钠溶液在100～105℃水解3h并同时回收甲醇。水解结束后静置分层，分出水层，油层即为安替比林。

4.吲哚乙酸类

吲哚乙酸类以吲哚美辛为代表，其化学名称为1-对氯苯甲酰-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-醋酸。合成方法是首先采用甲氧基苯肼(Ⅰ）和乙醛(Ⅱ)反应生成对甲氧苯腙(Ⅲ)，再取(Ⅲ) 12kg溶于吡啶30L中，低温下滴加对氯苯甲酰氯（Ⅳ）15kg。反应混合物在室温放置12h，再注入冷水中得N-对甲氧基-N-对氯苯甲酰腙(Ⅴ）的粗结晶约19kg。(Ⅴ）用50％乙醇水溶液重结晶可得熔点107～108℃的纯品。再进一步将（Ⅴ）加水水解，可得N-（对甲氧苯）-N-（对氯苯甲酰）肼(Ⅵ)。取（Ⅵ)9.1 kg加入50kg乙酰丙酸（Ⅶ）中，冰浴冷却下通入干燥氯化氢1.46kg，然后慢慢升温至76℃，加热1.5h。放置12h后，把反应液加入大量冷水中，可得树脂状物质。该物溶于乙醇或氯仿中，用活性炭或者通过硅胶柱进一步精制后，再用丙酮-水混合剂重结晶，得吲哚美辛［Ⅷ］的针状结晶，熔点155～162℃。各步的收率均在80％以上。合成反应路线如下：

5.非水杨酸盐类

以萘普生（naproxen)为例。根据所用原料的不同，工业上萘普生有3种合成方法。下面主要介绍以尽甲氧萘为起始原料的合成工艺。

以尽甲氧蔡为原料与乙酰氯反应生成2-乙酰-6-甲氧萘，再与含硫吗啉一起回流，得硫代酰胺衍生物。再与浓盐酸一起回流后，放至室温，加NaOH呈碱性，得6-甲氧基-2-萘乙酸；酯化后，与碳酸二乙酯作用，用二氯甲烷提取，得6-甲氧基-2-萘丙二酸二乙酯。再将此中间体与氢化钠、甲醇混合，加碘甲烷，加热回流，用草酸中和。二氯甲烷提取后，加甲醇水解，生成6-甲氧基-2-萘-a-甲基-丙二酸，干燥，在180℃加热脱羧，即得6-甲氧基-2-萘-a-甲基醋酸。将此生成物与辛可尼丁(cinchonidine）和甲醇混合进行光学拆分。滤取结晶，即得右旋（d）光学异构体。滤液用稀盐酸调至酸性，用乙醚提取即得左旋光学异构体。合成反应路线如下：