4.1.2.1体内代谢过程

(1)CAP

大部分CAP在肝中与葡萄糖醛酸结合而失活，少部分降解为芳胺。约10%原形CAP经肾脏排泄，亦能通过乳汁分泌。肝或肾功能障碍使消除延长，易发生蓄积中毒。CAP在鲤鱼、鳟鱼、草鱼、银鲫、对虾等体内的药代动力学研究已有报道。在草鱼和复合四倍体异育银鲫体内CAP的比较药代动力学中，单次注射给药，采用高效液相色谱法测定血液中CAP的浓度，CAP消除半衰期分别为草鱼11.9h，高倍体鲫鱼11.1h。CAP在鲤鱼和鳟鱼体内的药代动力学研究表明，CAP消除半衰期分别为：鲤鱼10.5h，鳟鱼10.4h。研究结果均显示CAP在体内代谢的半衰期长，残留高。

(2) TAP

TAP在绵羊和奶牛体内的药代动力学研究也有报道。通过静脉注射、肌肉注射、口服三种途径给绵羊投药，结果发现肌肉注射和静脉注射药物吸收较口服给药吸收快，而且给药早期血浆浓度也相应较高；而口服给药血药浓度较低，但维持时间较长，至少维持24h。肌肉注射后TAP几乎完全吸收，10～20min内血浆中药物浓度达到峰值，生物利用度达到87.5%；而口服给药10min后血浆中可以检测到药物，6h后血浆浓度才达到峰值2.5μg/mL。TAP在绵羊体内的表观分布容积平均为1L/kg，生物半衰期平均为1.5h。对10头小牛和6头哺乳期奶牛进行药代动力学试验，试验结果表明：肌肉注射TAP，在牛体内15min后被快速吸收，生物利用度达到84%，药物广泛分布在体液内，表观分布容积为0.91L/kg，生物半衰期为1.75h。

(3)FF

FF在动物体内吸收迅速、分布广泛、生物利用度高，在水产动物、鸡、绵羊、猪等动物组织中的药代动力学均有报道。鱼经口投药(给药剂量为10mg/kg)后3h，所有组织器官中有很高浓度的FF，至给药后10.3h，血药浓度达到峰值4.0mg/mL；猪经胃管灌服100mL药水(给药剂量为2.25mg/mL)后1h，血药浓度即达2.25mg/mL。鸡、牛、马和牛静脉注射的半衰期分别为12.2h、173 min、0.9～2.7h和159min。FF在动物体内主要代谢产物是氟苯尼考胺(FFa)和氟苯尼考醇。FF及其代谢产物主要经尿和胆汁排泄，仅少量经粪便排出。FF临床用药剂量小，在动物体内呈全身性分布，但各组织器官药物浓度不同。血液和肌肉中药物浓度相近，脑中药物浓度较低，表明分布时存在着血脑屏障在肾和肺中浓度很高，可很好地用于防治畜禽呼吸道和泌尿道感染。

用¹⁴C标记的FF饲喂大西洋鲑鱼，结果发现FF及其代谢物与黑色素有较高的结合力，FF在鱼肌肉组织中主要代谢产物为FFa。对大西洋鲑鱼进行10mg/kg体重单剂量静脉注射、口服和多剂量饲喂试验，用高效液相色谱法定量，结果显示静脉注射血药浓度-时间符合两室开放模型，口服符合一室开放模型、一级吸收和一级消除动力学模型。该研究在室内用X放射物质标记药饵以10mg/(kg wc d)剂量连续投喂大西洋鲑鱼，投药期平均血药浓度为8.42μg/mL；在野外消除代谢研究中同剂量连续投喂10d，结果停药1d后在大西洋鲑鱼组织中已检测不出FF，而其代谢产物FFa在肝脏中消除较肌肉组织中慢，生物半衰期分别为56h和49h，停药21d后肝脏和肌肉中均检测不到FFa。

用36只健康肉鸡，分别以15mg/kg和30mg/kg两种剂量静注、肌注，用高效液相色谱法测定血浆中的药物浓度，用3P97药代动力学程序软件处理药-时数据。静注药-时数据符合二室开放模型，肌注药-时数据符合一室开放模型，试验结果表明：FF在鸡体内吸收好，分布快，消除也快，静注、肌注后曲线下面积AUC与剂量呈正比关系，各参数无剂量依赖性。

FF静注及肌注在绵羊体内的药代动力学试验结果表明：FF肌注后曲线下面积AUC与剂量呈比例关系，在绵羊体内吸收好，分布快，消除缓慢。

对健康猪和感染了传染性胸膜肺炎放线杆菌猪进行FF的体内药代动力学试验，用18头感染了胸膜肺炎放线杆菌的猪作为试验动物，以20mg/kg体重剂量分别静注、肌注、口服三种途径给药，用高效液相色谱法测定血浆中FF浓度，药代动力学参数采用MCPKP软件程序处理。肌注和口服给药后最高血药浓度分别为4.00ug/mL和8.11ug/mL，生物利用度分别达到122.7%和112.9%。试验结果表明，在感染猪体内FF吸收迅速完全，分布广泛，消除缓慢，而且FF在健康猪和感染菌猪体内的药代动力学参数在统计学上并无明显差异。

FF的代谢试验表明，其在鲑鱼体内主要代谢为可萃取的残留物质；在猪、家禽、牛组织中主要代谢为不可萃取的残留物质，但这些物质水解后转化为可定量萃取的代谢产物—FFa。对FFa进行分析可更准确定量组织中FF的相关总代谢产物。总之，动物组织中FF和其代谢产物最终通过水解都转化为可定量的FFa。

4.1.2.2毒理学与不良反应

CAPs抗菌谱广，抗菌作用强，但其毒副作用也不容忽视。CAP主要抑制人的造血功能，TAP主要抑制人的免疫功能，毒性作用均较大；而新型氯霉素类抗生素FF毒性作用较小，主要对动物胚胎有毒性作用。

CAP对人的造血系统和消化系统具有严重的毒性作用，还会引起视神经炎和皮疹等不良反应。CAP对人体造血系统的毒性极大，能使白细胞减少，引起再生障碍性和溶血性贫血及血小板减少等现象；另外还会损害视力，引起急性中毒性表皮松懈症，使眼睑粘连及产生角膜瘢痕。CAP对新生儿、早产儿、肝肾功能不全的患者以及老年人的影响更大。近年，就有儿童服用CAP过量和老年妇女使用CAP眼药膏导致死亡事件的报道。因此，CAP在人医上已于20世纪80～90年代停止使用；在兽医临床上，包括我国在内的许多国家已禁止将CAP用于食品动物。

TAP也具有血液系统毒性，主要表现为可逆性的红细胞生成抑制，但未见再生障碍性贫血的报道。TAP具有较强的免疫抑制作用，约比CAP强6倍，对疫苗接种期间的动物或免疫功能严重缺损的动物应禁用，欧共体和美国均禁用于食品动物。

而FF结构中以—CH₃SO₂取代CAP上与抑制骨髓造血机能有关的—NO₂，极大降低了对动物和人体的毒性，无潜在致再生障碍性贫血危险。而且，有研究表明，FF没有致畸、致癌和致突变作用。FF不会引起染色体结构性或数量上的畸变；在S9激活系统存在条件下，不会导致小鼠淋巴瘤L5178Y细胞内TK位点发生突变，在急性或亚急性给药条件下，不会诱发骨髓细胞染色体畸变通过检查微核，也未发现有致突变作用。但是，繁殖毒性试验表明，FF具有胚胎毒性，使F1代雄性大鼠附睾重量明显减轻，F2幼仔的哺乳指标降低，存活率也降低，因此建议培育的种牛以及怀孕、哺乳期的牛(包括奶牛)禁用。

文章来源：《兽药多组分残留分析技术》

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