我们已经知道，生长因子受体激活PI3K IA类激酶是通过与p85调节亚单位的SH2结构域相互作用完成的。以同样的机制，P13 K还可被非受体酪氨酸蛋白激酶如Src家族招募和激活。

在血小板，凝血酶刺激引起的P13 K激活则与黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK）有关。这个蛋白含有与p85调节亚单位的SH3结构域相互作用的富含脯氨酸区域，在黏着斑与整合素（integrin )信号通路中和细胞骨架重组相关。此外，FAK的磷酸化可促进其与p85调节亚单位内SH2结构域间的相互作用，这就是细胞接触到固体物质后的一条P13 K激活通路。

很明显，有两条激活P13 K的通路。其中一条是直接通路；另一条是通过黏着斑的非直接通路。小GTP酶Ras也可通过与p110a的相互作用直接激活PI3K其他GTP酶，特别是那些Rho家族成员，也可作为调节物（下游效应器）来参与P13 K调节的细胞信号通路。

总之，目前人们仅对I型P13 K的上游活化过程有所了解，而II和Ⅲ型P13 K的活化尚不清楚。归纳起来，I型P13 K的激活有4种方式：①一些生长因子（PDGF、 IGF、EGF等）可以依赖于受体酪氨酸蛋白激酶(RTK）来活化PI3 K，通过引发RTK二聚化和自身酪氨酸残基磷酸化与p85亚基SH2区作用导致P13 K活化；②一些刺激导致非受体酪氨酸蛋白激酶，如Src、Lck、Lyn、Fyn、JAK、FAK和ILK ( integrinlinked kinase）等活化，通过其SH3结构域与富含脯氨酸区相互作用，招募p85/p110移位至膜内侧而活化；③一些情形下，受体相关的接头蛋白Shc、Grb2或Gabl被招募到活化的RTK，再通过活化Ras及其他一些小分子G蛋白（如Rho、Rac、Cdc42等）使I型P13 K活化；④有丝分裂原、IL-8、氧化型低密度脂蛋白等刺激则通过G蛋白偶联受体（G protein coupled receptors, GPCRs）的Gβγ亚基，使P13 K活化。