病毒和其他生物一样具有遗传性和变异性，遗传与变异是病毒种类得以延续和进化的基础。病毒的基因组较简单，只有一种核酸类型，小的病毒其基因数仅有3～4个，大病毒可多达数百个基因。如动物病毒中基因组最小的病毒为丁型肝炎病毒（HDV)，仅含1.7kbp的单链RNA，而较大的痘病毒（dsDNA)，其基因组长度为130～300 kbp。病毒增殖速度极快，如一个腺病毒感染一个细胞，可产生相当于17代的25万个子代DNA分子。所以，病毒较其他微生物更具有遗传不稳定性，即变异性。因此，学习病毒的遗传与变异对于阐明某些病毒性疾病的发病机制、分析检测病毒中出现的异常现象以及病毒性疾病的防治，尤其是病毒疫苗的制备等都具有切实的意义。

一、病毒的变异现象

病毒的变异现象包括许多方面，主要有毒力、抗原、蚀斑性状、宿主范围、对温度敏感性、耐药性和营养需求的变异现象等。这些变异现象不是单独发生的，而是互相联系和互相影响的，例如毒力不同的毒株，在培养细胞中形成的蚀斑形态也常不同，其抗原组成也有所差异。

（一）毒力的变异

与野生型病毒株相比，毒力变异毒株具体表现为所能感染的动物、组织或细胞范围及其引起的症状、死亡率和病变程度的改变。可由强毒株变为弱毒株，某些弱毒株可制成减毒活病毒疫苗，如脊液灰质炎疫苗、麻疹疫苗等。另外，在自然弱毒株中，还可将异种动物分离的弱毒株制成疫苗，例如将牛痘病毒接种于人以预防天花。病毒的毒力既可以由强到弱，也可以由弱到强。

（二）抗原的变异

生型病毒株具有的抗原成分发生变异，使原来的抗体失去对机体的保护力，从而导致持续感染。有些病毒的抗原性相对稳定，而有些病毒的抗原性则容易发生变异，如流感病毒的表面抗原（血凝素和神经氨酸酶）很容易发生变异，出现新的亚型，导致流感的大流行，甚至世界性大流行。

（三）蚀斑性状的变异

蚀斑性状的变异是指病毒在培养细胞上形成的蚀斑性状（大小、色泽和形状）不同于野生型病毒株形成的蚀斑性状，实质上是病毒所引起细胞病变效应（CPE）的改变。同一种病毒在相同条件下通常产生性状一致的蚀斑。因此，蚀斑性状的改变，常被视作病毒变异的一个重要指标，而蚀斑选种也就成为挑选病毒变异株的一个重要方法。如在性状相同的大多数蚀斑中，出现少数几个与众不同的蚀斑，即可认为是变异株。当然，其中某些可能只是暂时的、非遗传的蚀斑变异，将其接种于组织细胞中培养传代时，常可恢复其原来的典型蚀斑性状。

（四）宿主范围的变异

宿主范围的变异是指病毒感染宿主细胞的范围发生改变，能感染野生型病毒所不能感染的细胞，如源于禽、猪的流感病毒株出现感染人类的现象。

（五）对温度敏感性的变异

应用适当加热处理或低温培育的方法，常可由原毒株中分离获得耐热株。例如将已接种病毒的鸡胚或培养细胞置于较低温度下培养，如30～33℃，甚至25℃，获得能在此较低温度下正常增殖的低温适应毒株；Younger应用50℃加温与细胞培养方法，获得耐热性脊髓灰质炎病毒毒株。这种现象就是病毒对温度感受性的变异。

（六）耐药性的变异

将盐酸胍、5-溴脱氧尿核苷或盐酸金刚烷胺等病毒灭活剂或诱变剂添加于已经接种病毒的细胞培养物内，多次反复传代后常可分离到抵抗甚至依赖这些药剂的变异毒株。随着抗病毒药物的增多，耐药现象将成为病毒性疾病治疗中一个需要引起重视和待解决的问题。

（七）营养需求的变异

营养需求的变异是指病毒对某种营养物质反应的变异。Dubes等发现脊髓灰质炎病毒在猴肾细胞内增殖时，必须有胱氨酸的存在才能形成蚀斑。他们应用培养液内不含胱氨酸的细胞培养这种病毒，选育得到不需要胱氨酸甚至可被胱氨酸抑制的变异株。因为这种变异株是在没有胱氨酸存在的条件下产生的，因此，排除了胱氨酸诱变的可能性。

二、病毒的变异机制

（一）基因突变

1．基因突变的本质病毒在增殖过程中常发生基因组中碱基序列的置换、缺失或插入而引起基因突变。单个碱基的改变称为点突变（point mutation)，也可发生单个、小段或大段核苷酸缺失或插入性突变。

2．基因突变的原因包括自发突变和诱发突变。

(1)自发突变：病毒基因组．在复制时可发生自发突变，每个核苷酸在一次复制周期内发生复制错误的频率称为突变率。DNA病毒的突变率为10-11～10-10,RNA病毒的突变率为10-4～10-3，两者间突变率的差异可能是大多DNA病毒在核内复制受真核细胞DNA复制校正功能的影响所致。

(2）诱发突变：利用理化因素，如紫外线、X射线、γ射线以及亚硝基肌、碱基类似物（5-氟尿嘧啶。5-溴脱氧尿苷)等处理病毒可提高其突变率。

3.突变株由基因突变产生的病毒表型性状发生改变的毒株称为突变株（mutant)。在一定宿主细胞内稳定传代的突变株，亦称变异株（variant)。其中常见的突变株如下。

(1）条件致死性突变株（conditional lethal mutant)：在某种条件下能够增殖而在另一种条件下不能增殖的病毒株。温度敏感性突变株（temperature sensitive mutant,ts突变株）就是典型的条件致死性突变株。ts突变株在28～35℃条件下可增殖（称为容许性温度），而在37～40℃条件下不能增殖（称为非容许性温度）。这是因为引起温度敏感性变异的基因所编码的蛋白质或酶在较高温度下失去功能，故病毒不能增殖。ts突变株常具有降低毒力而保持其免疫原性的特点，是生产疫苗的理想病毒株。但ts突变株容易发生回复突变。因此，制备疫苗时须经多次诱变后，方可获得稳定的变异株，例如脊髓灰质炎病毒减毒活疫苗就是来源于稳定ts突变株。

(2）缺陷型干扰突变株（defective interference mutant, DIM)：因病毒基因组中碱基缺失突变引起，DIM所含核酸较正常病毒明显减少，并发生各种各样的结构重排。大多数病毒均能产生DIM，这些突变株自身不能复制，只能在辅助病毒（helper virus）存在时才能复制，并可干扰辅助病毒的复制。

(3）宿主范围突变株（host range mutant)：由于病毒基因组突变影响了对宿主细胞的感染范围，能感染野生型病毒所不能感染的细胞。

(4)耐药突变株（drug-resistant mutant)：因病毒编码的病毒酶基因的改变而降低了靶酶对药物的亲和力或作用，从而使病毒对药物不敏感而继续增殖。

（二）基因重组

两种病毒感染同一宿主细胞时，在其核酸复制过程中发生基因交换，产生具有两个亲本性状的子代病毒，称为基因重组（genetic recombination)，其子代病毒称为重组体。重组不仅可发生于两活病毒之间，也可发生于一活病毒与另一灭活病毒之间，甚至可发生于两种灭活病毒之间，包括分子内重组、重配或复活三种类型。

1．分子内重组（intramolecular recombination）两株不分节段基因组病毒同时感染一宿主细胞，在核酸内切酶和连接酶的作用下，两种病毒核酸分子发生断裂和交叉连接，核酸分子内部序列重新排列所致的基因重组称为分子内重组。

2．重配（reassortment )两株亲缘关系相近、基因组分节段的RNA病毒感染同一细胞时，通过交换RNA节段而进行基因重组的方式称为重配。如流感病毒、轮状病毒多以此机制呈现变异现象。一般重配的发生概率高于分子内重组。

3．复活（reactivation )已灭活的病毒在基因重组中可恢复其感染性的过程称为复活。可以发生在活病毒与灭活病毒间，即一种活病毒与另一种近缘的灭活病毒（常用紫外线灭活）感染同一细胞时，经基因重组而使灭活病毒复活，称为交叉复活（crossing reactivation)；也可以发生在灭活病一毒之间，即两个或两个以上近缘的灭活病毒感染同一细胞时，经过基因重组而出现感染性的子代病毒，称为多重复活（multiplicity reactivation)。

（三）基因整合

在病毒感染宿主细胞的过程中，有时病毒基因组中DNA片段可插入宿主细胞染色体DNA中，这种病毒基因组与细胞基因组的重组过程称为基因整合（gene integration)。如噬菌体基因组通过转导、溶原性转换等方式可与其侵染细菌基因组发生基因整合。另外，多种肿瘤病毒、逆转录病毒在其核酸复制时均存在基因整合。整合既可引起病毒基因组的变异，也可引起宿主细胞基因组的改变而导致细胞发生转化。

（四）病毒基因产物间的相互作用

两种病毒感染同一细胞时，除可发生基因重组外，也可发生病毒基因产物间的相互作用，包括互补、表型混合等，产生子代病毒的表型变异。

1．互补作用（complementation )是指两株病毒混合感染同一细胞时，通过基因产物之间的相互作用，能产生一种或两种感染性子代病毒。互补作用可发生在两缺陷病毒间，也可发生于感染性病毒与缺陷性病毒或灭活病毒之间。其发生机制不是病毒基因的重组，而是一种病毒能提供另一种缺陷病毒所需要的基因产物，如病毒的衣壳、包膜或酶类。

2．表型混合（phenotypic mixing)是指两株具有某些共同特征的病毒感染同一细胞时，可出现一种病毒所产生的衣壳或包膜包裹在另一病毒基因组外面的现象（表型交换），甚至有时可产生来自两亲代的相嵌衣壳或包膜。由于表型混合不是遗传物质的变异，所以不稳定，经细胞培养传代后，又可恢复为亲代的表型。因此，在获得新表型病毒株时应通过传代来确定病毒新性状的稳定性，以区分是重组体还是表型混合。在自然界中，病毒衣壳和包膜的表型混合能改变病毒的宿主范围，并可影响或干扰病毒的血清学鉴定。

三、病毒遗传变异的生物学意义

病毒和其他微生物一样，具有遗传性和变异性。早在1798年琴纳（Edward Jenner）就根据经验观察通过接种牛痘来预防天花。1884年巴斯德（Louis Pasteur）研制了狂犬病疫苗，这为预防医学开辟了广阔的前景。实际上这些疫苗株均是利用病毒的变异性制备而成的。由于病毒仅含有一种核酸类型，基因组也较简单，所以病毒是最早作为研究遗传学的工具。对病毒遗传学研究，开始仅是对病毒生物学性状的变异现象及变异株的产生进行研究，随着分子生物学的迅速发展，病毒的分子遗传学研究有了很大进展，使人们对病毒基因组结构、功能及病毒遗传变异的机制等有了深入的认识。因此，病毒遗传学特别是变异性的研究将在病毒感染的诊断和防治，特别是在病毒基因工程疫苗的制备和病毒性疾病预防中将发挥其更大的作用。