反应过程中放出大量热能并有较高阈温的反应是很难掌控的。因为反应处在温度高位，加上瞬间剧烈放热，引发的事故非常多，在反应操作的安全事故中占据较大比例。

(一)安全对策

(1)对于上述第1种类型的反应，如果无论低温或高温都会剧烈放热，就要结合反应的具体情况，尽量在较低温度下进行缓慢加料，但要确保每加一点底物就已经反应掉或至少已经在反应进行中，并不断将生成的反应热通过冷浴及时带走，这样才不会引起潜在反应热的蓄积，避免突然爆发的局面发生。

低温加料、延长加料时间和反应时间是降低危险的安全操作方法，也能减少副反应的发生。

(2)对于第2种类型，即有阈温特征的瞬间剧烈放热的反应，在滴加了一点底物后要确定反应已经引发才能继续稳妥滴加底物，并保证所加底物都在反应进行中，这可结合反应液温度的变化和冷浴的温差情况进行综合判断。这类反应一般都在较高温度或回流状态下滴加底物，这使得每加一点就马上反应掉，并及时将反应热导走，确保在整个反应过程中不蓄积大量的反应潜热。避免一次性将大量底物加进去或加完，以致在某一个温度节点(阈温)反应爆发而导致冲料或爆炸燃烧。总之，要保证在整个反应过程中不蓄积大量的反应潜热。

(3)适当稀释。例如，已知强酸和强碱反应生成可溶性盐的反应热约为57.3kJ/mol，1mol NaOH和1mol HCI完全反应放出57.3kJ的热量，若反应液浓度很大就非常危险，但在大量水存在下就会缓和得多，因为溶剂是反应热的吸纳存储库。在有机合成反应设计中，一般底物与溶剂的质量比或体积比大多为1：10，可以视放热等情况适当变动或加大配比，多数溶剂具有较高的热容，能有效地吸储部分反应热，降低反应体系温度，增加系统的安全稳定性。

(4)改变反应机理，用合适催化剂进行单相催化、多相催化或相转移催化，以及生物合成(例如，人体内的酶促等所有类型反应都是在37℃下温和完成)等方法，可以改变活化能，破除阈温，大大降低反应温度，使其平稳进行。例如，用HC-1型催化剂，氢气与氧气不用燃烧就能在90～110℃下反应生成水。

(二)实例讨论

1.格氏反应

格氏反应之所以危险难掌控，是因为它们有很敏感的反应阈温以及瞬间的大量反应热。我们通常说的格氏反应实际上包括两部分：格氏试剂的制备以及格瓜试剂的碳负电荷中心(δ-)向底物(醛、酮、酯、腈等)的正电荷中心(δ+)进攻的亲核加成反应。

格氏反应中的安全事故一般出现在格氏试剂的制备过程中，其主要危险性在引发阶段，多因蓄积了反应潜热发生冲料，导致起火燃烧，甚至爆炸，图24-7是这类事故的照片。

图24-7制备格氏试剂时的安全事故图像

制备格氏试剂吋的引发过程是否顺利与安全取决于镁的活度、卤代烃的结构、温度、浓度、引发剂、溶剂种类及溶剂纯度(含水量)、仪器内表面的水分和操作等很多因素，以及这些因素之间的协同作用。

反应的安全性主要体现为在大量滴加卤代烃溶液前必须十分肯定反应已经引发，并且保证能顺利将加进去的反应液反应掉。如果不确定，就不能进行连续滴加操作；在不确定时，累积滴加的量最多不能超过总量的10%(视反应规模大小)。如果加的比例太大，一旦引发反应，将放出大量的热，轻则冲料引起物料损失，重则发生燃烧爆炸事故。

般来说，格氏试剂在亲核加成反应中，其安全性则相对好很多。

2.取代反应

多数取代反应较平稳，然而，有的取代反应却有着明显的反应阈温，例如，脱Boc(叔丁氧羰基)等反应往往需要预先制备盐酸乙酸乙酯溶液，可采取在乙酸乙酯里直接通干燥氯化氧气体的方法。另一种方法是在乙酸乙酯中加入乙酰氯，然后在5～10℃下滴加乙醇(其实5℃可以认定为该反应的阀温)，使反应生成氯化氢而溶入乙酸乙酯，成为需要的乙酸乙酯的盐酸溶液。这种方法制备得到的氯化氧含量比直接通干燥氯化氧气体的方法准确。

某研发人员采取乙酰氯的方法，先是将220g乙酰氯加入1800mL乙酸乙酯中，然后用干冰-丙酮浴冷却(他错误地认为温度越低越安全)，之后将计算好的126g乙醇一次性全部加了进去，由于温度太低，反应并没有发生。卸去干冰-丙酮浴后不久，温度渐升，大约在5℃时，反应突然间爆发，引起冲料、起火，通风橱内的物品几乎被全部烧光(图24-8)。

图24-8制备盐酸乙酸乙酯溶液时通风橱火灾后的情景

事故原因：低温下物料全部加完，而因为体系温度低，反应活化能不够，反应没有被引发，积蓄大量反应潜热，一旦温度升至反应阈温，反应爆发。由于瞬间产生的大量反应热无法及时移除而引起冲料并起火爆炸。

类似事故：制备盐酸甲醇可以采取在甲醇中直接通干燥氯化氢气体的方法，也可以在甲醇中加入乙酰氯，这取决于当时取材的便利性。后一种方法应在0～5℃下滴加乙酰氯(其实0℃可以认定为该反应的反应临界温度)，使生成的氯化氧溶入甲醇，成为需要的盐酸中醇溶液。某研发人员采取滴加乙酰氯的方法，他将500mL乙酰氯滴加到-20～-25℃的500mL甲醇中，滴加到一半左右时，他观察到温度没有上升，就一次性加完了乙酰氯。约半小时后，反应突然爆发，瞬间冲料，遇电器产生火花，引起道风橱内着火(图24-9)。

图24-9制备盐酸甲醇时通风橱火灾后的情景

3.硝化反应

硝化反应多为强烈放热反应，规模越大越难掌控，工厂车间发生硝化反应的爆炸事故常有发生和报道，即使是实验室的小规模硝化反应，事故也是时有发生。

按照文献将发烟硝酸(300mL)加入反应瓶中，用干冰-丙酮浴冷却至-20℃。将化合物A(100g，0.52mmol)分批加入，并控制反应温度为-18℃～-20℃。加料完毕，将反应混合液在-20℃下搅拌3h。然后，撤掉冷浴，使其自然升温。在升温的过程中，反应突然剧烈放热，产生大量烟雾，紧接着起火燃烧。如图24-10(事故录像截图)和图24-11所示。

原因分析：反应的起始温度设置得太低，导致储备了大量反应潜热。在缓慢升温时，达到反应阈温而使反应突然爆发，导致冲料。同时硝酸进入丙酮中，剧烈放热。最后导致一场火灾。

教训：应该适当提高加料时的反应温度，使得每加一点底物就会反应掉，不积聚反应潜热。如果需要优化硝化选择定位而必须采用低温缓慢反应，也要通过点板等色谱方法并参考物料已加入量与产物的比值来判断反应的进行程度，确保所加的少量物料都基本反应完才能继续加，不能盲目将物料全部混在一起齐步升温。

文章来源：《有机合成安全学》

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