根据其磷酸化的氨基酸残基不同，真核细胞的蛋白激酶可分为五类：①丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，磷酸基团的受体是丝氨酸／苏氨酸的羟基；②酪氨酸蛋白激酶，磷酸基团的受体是酪氨酸的酚羟基；③组／赖／精氨酸蛋白激酶，磷酸基团的受体是咪唑环、胍基、ε氨基；④半胱氨酸蛋白激酶，磷酸基团的受体是巯基；⑤天冬氨酸／谷氨酸蛋白激酶，磷酸基团的受体是酰基。

(1) 丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶( serine/threonine protein kinase, S/T-PK）催化底物是丝氨酸／苏氨酸的羟基磷酸化，形成P-O键。参与细胞信号转导的蛋白激酶主要有以下几种：

1）蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) PKA是依赖于CAMP的蛋白激酶（图3. 1)。 CAMP与PKA的调节亚基结合，使催化亚基与之解离并进入细胞核，促使CAMP反应元件结合蛋白（CAMP responsive element binding protein, CREB）的丝氨酸磷酸化，并通过活化CREB/EBP家族参与细胞核内靶基因的转录调控。Ca2+可激活PKA，而PKA又可使Ca2＋通道／泵磷酸化而改变构象。Ca2+ /CaM依赖性的蛋白激酶(Ca 2+/calmodulin-dependent protein kinase, CaMK）也是PKA的底物。

2）蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) PKC依赖于Ca2＋和磷脂，受佛波酯(PMA）类化合物激活及三磷酸肌醇(IP3）和二酰甘油(DAG）调节。IP3可使胞内Ca2＋增加，PKC转移到胞质膜内层，并在该处被Ca2+, DAG和带负电荷的膜磷脂一磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine, PS）激活。

到目前为止，在哺乳动物组织内已确定了10种PKC亚型，分为A、B、C三组。A组为经典型或传统型PKC（classical or conventional PKC，cPKC )，包括a、βI、βII和γ亚型，其中βI和β II具有高度的同源性，是同一mRNA前体的不同剪切体，A组成员相对分子质量在7678kD，其活化依赖Ca2+，并需要DAG和PS; B组为新型PKC ( novelPKC, nPKC)，包括δ、ε、η(L）和θ亚型，分子质量在77一83 kD ,活化不需要Ca2+，存在DAG/PS或PMA/PS即可被激活；C组为非典型PKC (atypical PKC, aPKC )，由ξ和ι/λ亚型组成，相对分子质量较小，为67kD。

PKC的所有亚型都由一条单肽链组成，其结构可分为4个保守区C1-C4 (nPKC和aPKC缺少C2区）和5个可变区V1一V5。其中C1区可能是膜结合区，并且含有富含半胱氨酸的随机重复序列Cys一X2－Cys一X13（14）一Cys一X2一Cys一X7一Cys (X代表任意一种氨基酸），这段序列与在许多金属-蛋白质及转录调节有关的DNA结合蛋白中的半胱氨酸-锌-DNA锌指结构域（cysteine-Zinc-DNA binding finger)的保守序列Cys一X2一Cys一X13一Cys一X2一Cys相似。最近对PKC的多肽片段进行分析发现，该序列与佛波酯和DAG的结合有关。C2区与PKC对Ca2＋的敏感性有关。C1和C2在结构上不同于其他蛋白激酶，能结合ca 2+ ,磷脂、DAG和乙酸豆蔻佛波（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate, TPA)，因此，Cl和C2区又称为调节区。C3区包括一个ATP结合序列Gly一X一Gly一X一X一Gly一Lys，该区域与其他蛋白激酶的ATP结合位点具有很高的同源性，又称为催化区。C4区包括一个底物结合区，是识别磷酸化底物所必需的。

PKC的底物很多，从其介导的生理效应上看，可分为：参与信号转导的底物，如表皮生长因子受体、胰岛素受体、TCR、Ras、GTP酶活化蛋白等；参与代谢调控的底物，如膜上的通道和泵；调节基因表达的底物，如转录因子、翻译因子、S6激酶、Raf激酶等。底物中，DNA拓扑异构酶I、核纤层蛋白（lamin) B是核蛋白，与控制DNA的合成有关；富含豆蔻化丙氨酸的C激酶底物（myristoylated alanine c-kinasesubstrate, MARCKS)被PKC磷酸化后参与巨噬细胞的活化及有丝分裂。三者都能控制细胞的增殖，是PKC的重要底物。PKC自身也可进入细胞核，因此它还是核蛋白磷酸化的重要激酶。

PKC广泛分布于多种组织、器官和细胞。静止细胞中PKC主要存在于胞质，当细胞受到刺激后，PKC以Ca2+依赖的形式从胞质中移位到细胞膜上，此过程称之为转位（translocation )。PKC的转位是其激活的标志。PKC的活性依赖于Ca2＋和磷脂的存在，但只有在磷脂代谢产物一DAG存在的情况下，生理浓度的Ca2+才能起作用，这是由于DAG

能增加PKC对底物亲和力的缘故。TPA是一种促肿瘤剂，由于其结构与DAG相似，可在很低浓度下模拟DAG，活化PKC。当TPA插入细胞膜后可以替代DAG，而直接活化PKC。但过高剂量的TPA处理靶细胞可使靶组织中PKC迅速耗竭，反而影响细胞的信号传递。

3) 钙／钙调素依赖性的蛋白激酶(CaMK）细胞内Ca2+的作用受CaMK的调节。CaMK包括肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase,MLCK) ,磷酸化酶激酶，两者具有较高的特异性，还有多种特异性较低的CaMK，如CaMK II，广泛存在于各种动物细胞中，尤以神经系统最为丰富。在Ca2＋和CaM存在下，CaMK II自磷酸化而活化，撤除Ca2＋后，其活性仍可持续，直至磷酸酶的活性超过自身磷酸化的活性，CaMK才被关闭。因此，CaMK II可“记忆”起始的钙冲击量。

4) CMGC组蛋白激酶成员有脯氨酸依赖性激酶( proline depend-ent kinase, PDK）和酪氨酸激酶II ( casein kinase II，CK II或CK2)家族。PDK又包括细胞周期素依赖的蛋白激酶(cyclin dependent kinase, CDK）家族、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK）家族、糖原合成酶激酶3（glycogen synthetase kinase 3,GSK3）和CDK样激酶（CDK-like kinase，CLK）家族。

MAPK家族是细胞生长因子通过G蛋白以及Ras-Rafl等激活的信号转导的重要环节。在假丝酵母菌中存在5条MAPK的信号通路。MAPK通过一个三肽基序（Thr一Xaa一Tyr）的双位点磷酸化而活化。在哺乳动物细胞中，MAPK家族包括细胞外信号调节蛋白激酶1/2 ( extra cellular signal-re酗ated protein kinase 1/2，ERKl/2）、c一Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK )／应激激活蛋白激酶（stress-ac-tivated protein kinase, SAPK）和p38 MAPK, ERK, p38 MAPK与酵母中的相应激酶类似，JNK/SAPK在酵母细胞中并未发现。活化的Rho家族小G蛋白（small GTP binding protein) , Rac2 (ras-related C3 botulinumtoxin substrate 2 )、Cdc42（cell division control protein 42）和Rho A（rashomolog gene family, member A）协同Raf能增加ERK2的活性。通过一系列激酶活性放大，Rho A可导致p38γ的活化，从而使RhoA、蛋白激酶N (protein kinase N, PKN), MKK3/MKK6和p38γ构成一条新的信号通路。

哺乳动物细胞的表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）等受体酪氨酸激酶与其胞外配体（如EGF)结合后，这些受体自磷酸化，使受体的胞质内部分与生长因子受体结合蛋白2 ( growth factor receptorbound protein 2, Grb2）与Sos ( son of sevenless，该基因决定果蝇眼睛发育）结合，Sos随后与细胞内膜的原癌基因产物Ras结合并使之活化。活化Ras可激活另一原癌基因产物Raf蛋白，活化的Raf蛋白能磷酸化并活化MEK，从而与MAPK参与的级联应答相联系。结合GTP的Ras可直接或间接地与Raft结合并导致MEK激活，使其下游MAPK磷酸化。

5) cGMP依赖性蛋白激酶、G蛋白偶联受体激酶、核糖体S6激酶以及整合素连接激酶cGMP依赖性蛋白激酶( cGMP-dependentprotein kinase, PKG）以cGMP作为变构效应剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。1997年，人们发现激活PKG的基因突变与果蝇的觅食行为有关，因此推测PKG可能在神经系统的信号传递过程中具有重要的作用。核糖体S6激酶(S6 kinase, S6 K）包括S6 K I和S6 K II，能催化S6蛋白（40S核糖体复合物中的一种成分）磷酸化。整合素连接激酶(integrin-linked kinase, ILK）的羧基端可以和β1、β3整合素的胞内段结合。桩蛋白（paxillin )的氨基端亮氨酸富集区（leucinerich domain, LRD）可以直接与ILK的羧基端连接，参与黏附斑对ILK的募集。蛋白PINCH (particularly interesting new Cys-His) , ILK和整合素之间可形成复合物，对ILK的募集和激活也有作用。ILK可直接磷酸化PKB/Akt (protein kinase B）的Ser473位点。ILK对PKB/Akt的完全激活依赖P13 K, ILK的中部有磷酸肌醇脂结合区，体外3,4,5-三磷酸肌醇能参与激活ILK的激酶活性。黏附斑激酶( focal adhesionkinase, FAK）等和ILK在桩蛋白结合位点相靠近，为多条信号途径协同交互作用提供了结构基础。

6) DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK) DNA-PK也是以丝氨酸／苏氨酸残基为底物的磷酸激酶，其磷酸化靶序列是与谷氨酞胺连接的丝氨酸或苏氨酸残基，即S-Q或T-Q。 DNA-PK能磷酸化许多核蛋白，包括核受体、转录因子、DNA拓扑酶和RNA聚合酶II等，其靶点有些在DNA结合结构域，有些则在转录活化结构域。DNA-PK在培养的灵长类体细胞中含量超过啮齿类或昆虫类50倍以上，表明依赖于DNA的蛋白磷酸化在灵长类中占据重要地位。

具有激活作用的DNA需有一个游离的末端，在高浓度下，12个碱基对的（dGdC)6就有激活作用，但25个碱基对的双螺旋DNA也可有效地激活蛋白磷酸化。单链DNA也可结合DNA-PK，成为DNA双螺旋激活的竞争性抑制剂。

(2) 酪氨酸蛋白激酶 酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinase,PTK）是一类催化ATPγ位磷酸基团转移到蛋白酪氨酸残基酚羟基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖和分化中具有重要的作用。迄今所发现的蛋白酪氨酸激酶多数属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。根据其结构和亚细胞定位可分为两类：溶于胞质的非受体酪氨酸蛋白激酶和跨膜的受体酪氨酸蛋白激酶。

1) 非受体酪氨酸蛋白激酶 最早发现的非受体酪氨酸蛋白激酶(non-receptor tyrosine protein kinase, nrPTK）是病毒的癌基因产物，是正常细胞酪氨酸蛋白激酶结构变异的产物。它们使细胞中的酪氨酸蛋白激酶活性失控，从而造成正常细胞的癌变，说明其对应的正常酪氨酸蛋白激酶对细胞的生长和分化等具有重要的调控作用。

A．非受体酪氨酸蛋白激酶的重要结构域 非受体酪氨酸蛋白激酶中有几个结构域如SH1 ( c-Src homology domain 1, SH1 ) 、SH2、SH3和PH ( pleckstrin homology）等，在激酶催化反应、酶定位、活性调节和与其他分子相互作用中占据重要的地位。SH结构域是原癌基因Src同源结构域的简称，除SH1有酪氨酸蛋白激酶活性外，Src相关蛋白家族中还具有保守的SH2和SH3同源结构域，两者也被称为Src的调节区。

a) SH1结构域 非受体型PTK的催化区因与Src家族催化结构域的一级结构高度同源，所以又被称为Src同源结构域1。大部分成员的SHl区有一个自主磷酸化位点，相应于c-Src的Tyr527。Syk/ZAP70家族有两个自主磷酸化位点，Csk家族没有相应的磷酸化位点。

b) SH2结构域 主要存在于多种胞质信号蛋白中，是一个保守的、长度约100个氨基酸残基的蛋白质组件，能够特异性地识别磷酸化的酪氨酸残基以及磷酸化残基的羧基端氨基酸序列，使含 SH2结构域的各种细胞内靶蛋白与含磷酸化氨基酸的蛋白质相互结合。

SH2的主要功能是介导胞质内多种信号蛋白的相互连接，形成蛋白异聚体复合物，从而调节信号转导途径中的信号传递。

c) SH3结构域为一个保守的氨基酸序列，有50个氨基酸残基左右，可见于多种胞质信号蛋白和肌动蛋白结合蛋白中。目前研究发现SH3识别的部位是一些富含脯氨酸的区域PXXP，它通过脯氨酸以疏水性氨基酸残基与靶蛋白结合。SH3结构域可能在亚细胞定位和细胞骨架蛋白相互作用过程中起着一定的作用。SH2和SH3结构域都参与酪氨酸蛋白磷酸化所介导的蛋白质一蛋白质相互作用。

d) PH结构域 一些信号蛋白（如GAP、PLC-γ等）含有一同源区域，此区域由100-200个氨基酸残基组成，由于最初在一种血小板-白细胞蛋白激酶C的底物pleckstrin中发现，因而被称为pleckstrin同源（pleckstrin homology, PH）结构域。目前PH在信号转导中的确切作用尚不清楚。PH结构域可与G蛋白相互作用，在G蛋白不同亚基识别中起关键作用，也可以与磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。

e) PTB结构域由约160个氨基酸残基组成，与SH2一样，PTB结构域也可以识别一些含磷酸化酪氨酸的模体（motif)，但其结合模体与SH2结构域有所差别。

B．非受体酪氨酸蛋白激酶的种类目前非受体型的PTK至少有30个成员，分为11个家族，如Src家族、Syk/ZAP70家族、Csk家族、Tec家族、JAK家族、FAK家族等。它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体和戮附分子整合素的信号转导。

a) Src激酶家族 Src是原癌基因c-Src的产物，为酪氨酸蛋白激酶，参与抗原受体、细胞因子受体和整合素介导的跨膜信号转导。Src家族的酪氨酸蛋白激酶是一组膜结合蛋白，与受体结合存在，当配体与受体结合后被激活。成员有p60src、p59 Fyn、 p56 Lck、 p65 Lyn、 p55 Blk 、p59Yes、 p62Yes、 p55Fgr、p59Hck、Fps/Fes和Abl等。除后两者外，其余成员的相对分子质量均约为60kD，它们之间除了氨基末端的80个氨基酸组成不同外，其余部分均非常相似。其分子从氨基端到竣基端具有SH4、SH3、SH2、SHI结构域。Sre的羧基端有一可磷酸化的酪氨酸位点Tyr527，磷酸化的Tyr 527可与Src自身的SH2结构域结合。Src的SH3结构域能与分子内调节区和激酶区交界处的脯氨酸残基结合，这种分子内结合阻止了Src调节区与其他信号转导蛋白的结合，从而抑制了Src的活性。升产，去磷酸化或高亲和力配体与SH2和SH3结构域结合均可解除Src的自身抑制，从而激活该酶。

但由于Src家族的PTK缺乏胞外及跨膜序列，因此它们通过其氨基末端与细胞膜表面蛋白的胞质内结构域相连接，从而发挥信号转导作用。已证实p56Lck参与CD4和CD8介导的信号传递；p56Fyn参与TCR/CD3复合体介导的信号传递；p56 Lyn参与B细胞受体（B-cell receptor,BCR）介导的信号传递。

b) Syk/ZAP70家族 该家族包括酪氨酸蛋白激酶( Syk )和T细胞受体ζ链连接蛋白-70 (zeta chain-associated protein-70, ZAP-70 )，与磷酸化的受体结合后被激活。它们都具有氨基端的两个SH2结构域和羧基端的激酶区，但缺乏SH3结构域。Syk在T淋巴细胞、B淋巴细胞中均可表达，以B淋巴细胞为主；而ZAP-70仅在T淋巴细胞中特异性地表达。功能上两者可以相互替代。Syk和 ZAP-70在淋巴细胞的分化、发育和活化中具有重要的作用，可介导淋巴细胞抗原受体和某些细胞因子受体的信号传导，当T细胞TCR/CD3复合体被激活后，胞质中的Src激酶Lck间相互作用而活化，继而磷酸化TCR }链胞质区ITAM模体，磷酸化的ITAM模体与Syk家族激酶ZAP-70结合并使后者激活。ZAP-70可磷酸化SLP-76，激活的SLP-76可以募集接头蛋白Vavl, Vavl则可活化Rho家族G蛋白Cdc42和Rac，激活后的Cdc42可诱使WASP移动到胞膜附近的脂筏（lipid raft）结构参与信号级联反应。

c) Csk ( C terminal Src-family kinase）家族 具有负调节Src活性的作用。p50CSK含有SHl、SH2和SH3结构域，能使Src羧基端的Tyr527磷酸化，从而使Src的活性降低，因此被认为是Src家族激酶的负调节酶。CSK还能使受体型的酪氨酸蛋白磷酸酶-CD45的酪氨酸残基磷酸化而活化，活化后的CD45通过酪氨酸磷酸化的SH2结构域与p56 Lck结合，并使p56 Lck分子中的Tyr505去磷酸化而使其活化。该酶参与抗原受体的整合素等介导的信号转导。

d) Tec家族包括Btk、Itk、Tec、Txk、Bmx等，大部分属于胞质型PTK。可以以受体结合或游离形式存在，在配体与受体结合后被激活。其成员有不同的组织表达，如Btk在B细胞、肥大细胞和髓系细胞中表达，在T细胞中不表达；而Tec在T细胞和部分髓系细胞中表达。Btk由659个氨基酸残基组成，氨基端有PH、SH3、SH2结构域，羧基端是激酶区，其编码基因位于X染色体上，基因突变可导致X连锁的γ球蛋白缺乏症。

e) JAK (Janus Kinase）家族 成员有JAK1、JAK2、 JAK3和TYK2，相对分子量为120一l40kD。该家族的特征性结构是有两个激酶结构域：近羧基端的激酶区（JH1）和激酶相关区（JH2或假SHl区），具有酪氨酸蛋白激酶的全部保守序列。这两个结构域都与Sre具有同源性：JH1有典型的酪氨酸蛋白激酶结构，JH2区缺乏PTK催化活性所必需的几个氨基酸残基，推测其无活性，但可能与PTK的活性维持有关。此外，还有5个同源结构域（JH3-JH7)。

JAK最主要的底物是信号转导和转录激活因子（signal transducerand activator of transcription, STAT) 。STAT是一种能与DNA结合的蛋白家族，已发现7个成员：STATI-STAT6，其中STAT5包括STAT5 a和STAT5 b，它与酪氨酸磷酸化信号偶联，发挥转录调控作用。STAT有一个SH2功能域，一个SH3功能域，一个pTyr位点和DNA结合区。二聚体形式是其DNA结合活性和核转位所必需的。

JAK家族介导细胞因子受体的跨膜信号转导。细胞因子的结合使其特异性受体或几种细胞因子共用的受体二聚化、多聚化，导致受体细胞内结构与JAK激酶的亲和力增加，形成大的聚合体，促使JAK分子上的自身磷酸化位点被交叉磷酸化而产生活性，从而对受体一激酶复合物中所募集的受体和其他细胞内的底物进行磷酸化。

f) 黏附斑激酶(focal adhesion kinase, FAK）家族 黏附分子中的整合素能介导细胞与细胞外基质的勃附和信号转导，在此过程中有多种PTK参与，其中具有起始作用的PTK是FAK。大多数整合素均可激活FAK，整合素的β链是FAK激活所必需的。FAK的羧基端有FAT区(focal adhesion targeting domain）可与桩蛋白相连，进而与整合素的胞内段发生联系。FAK的氨基端有与整合素β亚基结合的部位，Tyr397在激活后可发生自磷酸化，为Src家族激酶的SH2区创造结合位点。当整合素与细胞外基质结合后，发生分子间的集聚，并集中到黏附斑附近，它的胞内结构域诱导FAK磷酸化并使其激活。激活的FAK分子中的磷酸

化位点能与含有SH2结构域的胞内信号转导蛋白结合，这样以FAK为中心的整合素介导的信号转导得以起始。

Src可使FAK的Tyr925磷酸化，为接头蛋白GRB2和鸟苷酸转移因子SOS复合物提供位点，GRB2/SOS可通过Ras/MAPK途径激活ERK。另一方面，FAK近FAT处有一脯氨酸富集区可直接与Cas结合，通过Cas/Crk激活下游分子。FAK的Tyr397还可以和P13 K的调节亚基p85和SH2区结合，激活的P13 K利用其产物作用于蛋白激酶PKB家族成员Akt，介导下游信号，这在成纤维细胞中已得到证实。

2）受体酪氨酸蛋白激酶 PGDF一类的跨膜受体，由于可对其靶蛋白的酪氨酸残基进行磷酸化，又被称为受体酪氨酸蛋白激酶( receptor tyrosine kinase, RTK )。它们一般由3个结构域组成：胞外配体（信号分子）结合域、跨膜域和含多个可磷酸化酪氨酸位点的胞质域。胞外结合域负责配体的结合，结合信号分子后，受体间形成二聚体，使受体胞质域的酪氨酸位点自磷酸化或通过寡聚的受体分子间磷酸化而激活。大多数生长因子受体（受体酪氨酸激酶）在以同源或异源二聚体形式与配体结合形成复合物后，其胞质区的若干磷酸化位点发生自磷酸化，从而使受体PTK激活，同时形成含磷酸化酪氨酸（pTyr）的短肽序列，为PTK的底物或一些靶蛋白提供识别、停靠和结合的位点。

A．受体酪氨酸激酶的自磷酸化位点受体酪氨酸激酶（如PDG-FR、EGFR、FGFR等）本身含有多个自磷酸化位点。自磷酸化位点尽管在不同受体上的位置不同，但对于大多数受体来说，一般都位于受体胞质域的非催化区，或位于质膜与酪氨酸激酶结构域之间，或位于激酶区域内的非催化序列内，而最常见的部位是受体的羧基末端。这些自磷酸化位点的主要功能是与靶蛋白的SH2结构域结合、激活靶蛋白而发挥作用。通常应用一个或多个磷酸化位点缺失的突变体来研究受体磷酸化位点与某些特定信号分子间的相互作用和关系。

受体酪氨酸激酶的羧基端有多个自磷酸化位点，不同酪氨酸激酶的靶蛋白通过其SH2区与位于受体胞内区含pTyr位点的特定部位相结合，该结合的特异性依赖于pTyr附近的氨基酸组成及顺序。

以PDGFR为例，其磷酸化酪氨酸位点可以与PI3K、RasGAP、PLC-γ等多种靶蛋白结合，同时定点突变实验表明这些靶蛋白的SH2区在PDGFR上的结合位点的顺序各不相同，PDGFR分子中能与P13 K的基端SH2结构域特异性结合的顺序是pTyr-Met/Val-Met；与PLC-γ羧基端的SH2区结合顺序是pTyr - Ile-Ile-Pro。同时，PLC-γ氨基端的SH2区能介导该酶与FGFR及EGFR的结合。激活的PDGFRβ通过特定的酪氨酸位点与下游信号分子结合：PLC-γ1在Tyr1021，P13 K在Tyr740和Tyr751，RasGAP在Tyr771，SHP2在Tyr1009, Grb7、Nck和Shc也结合激酶的受体。虽然结合依赖于一定的氨基酸组成，但并无严格的专一性，如EGF受体在其羧基末端共有5个自磷酸化位点，当EGF受体丧失某个磷酸化位点后，其他位点具有代偿作用。这样，受体与靶蛋白结合后，催化靶蛋白的晰磷酸化，由此调节这些靶蛋白的活性，靶蛋白的pTyr序列又可被其他的SH2或SH3蛋白所识别，通过这种识别和结合的方式，同时启动几条信号转导通路，并经磷酸化的级联反应（ cascade reaction)，将信号逐级放大。

B．受体酪氨酸激酶激活信号蛋白的机制受体酪氨酸激酶激活信号蛋白的机制大致可分为三类：一是信号分子的膜转位，如PDK、 PKB必须利用PH结构域与膜上的P13 K底物PIP3结合，才能排除自抑因子，导致激酶的活化；二是通过结构改变，如P13 K的调节亚单位利用SH2区和pTyr模体（motif)结合后，使催化亚单位变构，使其激活；三是通过酪氨酸残基的磷酸化，如PLC-γ的SH2区和pTyr模体结合后使其磷酸化，同时也需要类似于PTK的膜转位才能被激活。

作为PTK底物的信号蛋白含有一种或多种具有接头作用的信号域，可分为以下两类：既含SH2区又具有酶活性的蛋白分子，如Src家族、酪氨酸蛋白磷酸酶PTP、PLC-γ、P13 K等；不具有酶活性的接头蛋白GRB2、Nck、Crk、Shc等。另外，还有Ras GTP酶激活蛋白（Ras GT-Pase activating protein, Ras-GAP) 、JAK-STAT通路、G蛋白偶联受体等。

C．受体酪氨酸激酶的分类根据结构受体酪氨酸激酶可分为9类，其中较常见的有4类：

a）表皮生长因子受体家族表皮生长因子受体（epidermal growthfactor receptor, EGFR）家族包括EGFR, erbB2/neu和erbB3基因表达产物。其家族成员的特点是在胞外有两个富含半胧氨酸的区域，胞质内含有一个有酪氨酸激酶活性的区域。

b) 胰岛素受体家族其家族成员包括胰岛素受体（insulin recep-tor, IR)、胰岛素样生长因子一1受体（insulin-like growth factor-I , IGF-1R）和胰岛素相关受体（insulin related receptor, IRR) 。胰岛素受体家族成员是由两个a亚单位和两个β亚单位通过二硫键形成的异源四聚体。其中a亚单位为配体结合部位；β亚单位的胞质内部分含有酪氨酸激酶活性区域。

c) PDGF/MCSF/SCF受体家族其家族成员包括血小板衍生生长因子。受体（platelet-derived growth factor-ot receptor, PDGF-aR)、PDGF-βR、巨噬细胞集落刺激因子受体（macrophage colony stimulatingfactor receptor, M-CSFR）和干细胞生长因子受体（stem cell factor recep-tor, SCFR)。本家族成员的特点是胞膜外含有5个免疫球蛋白样结构域，胞质内含有两个呈串联结构的酪氨酸激酶功能区。

d）成纤维细胞生长因子受体家族成纤维细胞生长因子受体（fi-broblast growth factor receptor, FGFR）家族成员包括FGFRl、FGFR2、FGFR3和FGFR4。其特点是胞膜外含有3个免疫球蛋白样结构域，其中在第一和第二结构域之间含8个连续的酸性氨基酸的结构域，又称酸性盒结构域（acid box domain)。胞质内含有两个呈串联结构的酪氨酸激酶功能区。

3）核内酪氨酸蛋白激酶大部分的酪氨酸蛋白激酶位于胞膜上或胞质内，近年来却发现核内也存在着酪氨酸蛋白激酶，这对于信号在核内的传递有重要的意义。重要的核内PTK有Abl和Wee 。

Abl既可位于胞核内，也可位于胞质中，参与转录过程和细胞周期的调节；Wee只存在于核内，可调节周期蛋白-2（cyclin-2）的活性，抑制其磷酸化，对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。

(3）双重特异性蛋白激酶它是既能使丝氨酸／苏氨酸磷酸化也能使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK）属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成分，且在细胞周期调控中发挥重要作用。MAPK的上游激酶MAPKK (MAPK kinase）或MEK (MAPK/ERK kinase）是一个双重特异性蛋白激酶，能使MAPK分子中的Thr185和Tyr187磷酸化而使该酶激活。

(4）组氨酸蛋白激酶组氨酸蛋白激酶是磷酸化其底物蛋白质组氨酸残基的咪唑氮的激酶。这些酶在细菌和低等真核生物（如酵母）和植物中已得到很好的阐明，在这些细胞的信号转导中发挥的作用也已得到描述。但它们在哺乳动物细胞中存在的证据非常少，而其在细胞功能中发挥的作用更知之甚少。

1) 双组分组氨酸蛋白激酶在组氨酸蛋白激酶中，了解最多的是“双组分”组氨酸激酶，它们存在于原核细胞和低等真核生物（如植物和酵母）中，在调节对环境刺激发生的反应中起着重要的作用。这种组氨酸蛋白激酶在结构和作用方式上都与哺乳动物酪氨酸激酶受体相似。

2）双组分样哺乳动物组氨酸蛋白激酶哺乳动物细胞中是否存在组氨酸蛋白激酶，目前尚无令人信服的证据。到目前为止，只识别出两种哺乳动物的激酶与双组分组氨酸激酶具有序列和结构同源性，且作用方式相似。这两种激酶是支链。酮酸脱氢酶激酶（ BCKDHK）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK)。

3) G蛋白组氨酸蛋白激酶此系统的蛋白激酶看上去与典型的哺乳动物蛋白激酶更类似，它最初磷酸化一种单独的底物蛋白，再将磷酸基团从磷酸化组氨酸残基向其他分子转移。

4）组蛋白H4组氨酸蛋白激酶生物学功能尚不清楚，但这些激酶存在于含有增殖细胞（如Walker肉瘤细胞）的组织和某些胸腺中，并且在再生的肝组织中能诱导其活性，表明它们在细胞增殖中发挥作用。