凡是热效应大的反应(甚至后处理)，放大规模在危险性上远比小试大得多。对于同样的反应，小试没问题不代表放大时没问题，其差异是显著不同的，这称为放大效应。一个反应是否安全，在一定程度上取决于反应规模，特别是热效应大的反应或后处理，放大时的危险性来自于焓变(△H)、物料的量、时间、所处环境。

焓变：负值越大，放热越多，也就越危险。

物料的量：当焓变一定时，物料的量越多，总反应热就越多，反应也就越危险。时间：充分放热的时间越短，反应越危险。对于反应临界温度很明显的如格氏试剂的制备反应，硝化、分解以及聚合等反应，由于集中放热，不太适合放大或规模化生产，如果要做，需要在彻底弄清热效应的基础上，经过工艺改进或特殊技术处理才能实施。瞬间完成放热的反应，结局最糟糕。例如，爆炸性的反应，反应时间越短，其功率越大，破坏性也就越大。

环境：反应热若不能被所在环境迅速吸收或移走，或蓄积反应潜热，危险性就很大。

对同样反应的小试与放大，因为焓变是定值，要降低物料量加大的放大反应的危险性，只有围绕时间和环境两个要素来考虑，而反应时间和反应环境其实体现在反应潜热蓄积和传热两大问题上。放大反应的危险性主要来自反应潜热蓄积和传热，这实际上是一个量变 到质变的问题，是两个关键的安全隐患。

1.反应潜热蕾积问题

研发人员经常会有一些误区，认为浴沮越低越保险，总是采用丙酮加干冰，这是很荒 谬而且很危险的行为，因为这样会抑制或阻止反应的正常进行，掩盖危险，一旦掩盖不住 时，就会酿成冲料或火灾爆炸等大事故。

对于剧烈放热的放大反应，一是要确认所加的物料反应完，不可使反应体系中景枳未 反应的物料：二是要适当控制加料速度，人为拉长反应热的释放时间，使反应热能及时移 走、被传导出去，不蓄积反应潜热。

反应潜热蓄积包括两个方面，一是己经混合在一起的反应液中待反应的反应潜热：二 是反应中累积的热量，其中，累积的热量=产生的热最-移走的热量。

2.传热问题

反应热一般是通过反应器壁传给壁外的冷媒来移走的.小量反应所产生的热景少，反 应瓶和溶剂可吸收掀其中一部分热量，其余被反应瓶壁外的冷媒容易地吸收，使反应平缓 进行，危险性悄然消失.这样，最重要敞关键的危险一热问题在反应放大时却很容易 被研发人员忽略而将潜在的危险性不知不觉地掩埋。

传热不畅是放大反应最突出的安全问题。

决定传热速率的因素除了瓶壁材质、厚度、搅拌速度与方式、反应器内外温差、中心 距离等外，更重要的是反应器散热面积与反应器体积(物料量)的比值，该比值在很大程度 上决定了放大反应的危险性。反应放大就意味着物料体积的加大，大体积反应器比小体积 反应器的冷却速率要慢得多，这是由于大体枳反应器单位体积的平均散热面积要远远小于 小规模反应器.例如，长宽高各为10cm的容器内的1000mL体租物料，5个面的传热面 积为500cm²,比值仅为0.5(500cm²/1000mL),而1cm³容器内的1mL体积物料，5个面 的传热面积为5m²,比值为5(5cm/1mL),大反应的传热速率只有小反应的十分之一。同 时大反应器的中心部位到瓶壁的距离远，所以传热速率更小。

反应潜热蓄积、馅热和传热不畅是进行放大反应时必然面临的安全问鹿，需要妥善解 决，这也是衡量相关人员的知识水平、认知能力、工作态度和责任感的问题。

放大反应除了以上有关的反应潜热蓄积和传热两个问题外，还有气体释放、副反应生 成等问题，如果未考史这些深层次的问题就按照小试反应的条件盲目平行放大，那发生事 故就不是偶然了。

案例1

事故反应式如下：

此前该反应已经做过多批次小试，这次是放大反应。73g反应底物被溶解在350mL吡啶及350L水的混合液中，按照小试的加料速度，室温下半个小时内分次加入120g KMnO₄。室温搅拌45min后，反应开始加热。大约两小时后，发出一声爆鸣声，反应冷凝管上方的气球爆破，物料喷出，此时油浴温度为60℃，但反应液自行强烈沸腾。

原因分析：反应严重储热，导热不畅，从而造成反应爆发冲料。在反应前，未仔细考虑反应机理和放大效应，反应放大后，没有认识到反应的放热量及放出气体的量也将相应增大，从而认为在小试时没有发生事故，在放大中也不会有问题。

教训；反应前应仔细考虑反应机理和放大效应，认真观察小试的反应温度等细小变化，尽可能预料和排除反应中可能出现的问题。对于没有无水无氧要求的反应不要加上气球。

案例2

在做吡啶氮氧化物的转位时发生爆炸，反应式如下：

在做放大之前做了三个批次的小试，投料20～120g固体底物，加完POCl₃后进行回流反应，小试反应正常。这次放大反应的投料为600g，需加2L POCl₃。放大时和小试的操作相同，将POCl₃缓慢加入底物中，加入约400mL时发现反应物沸腾，随即发生爆炸，爆炸将通风橱内所有物品全部炸毁，橱门玻璃全部炸碎。

原因分析：加料顺序有问题，将液体加到固体里，不利于搅拌散热。小试没有暴露出来的问题在放大时很可能会暴露出来。反应潜热积聚，热效应加速氮氧化物的分解爆炸。

相关链接：反应器内的安全空间

文章来源：《有机合成安全学》

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